Ембріотоксичну дію виникає в перші 3 тижні. після запліднення і полягає в негативному впливі ліків на зиготу і бластоцист, що знаходяться в просвіті фаллопієвих труб або в порожнині матки (до імплантації) і харчуються маточним секретом.

Пошкодження і, як правило, загибель бластоциста викликають такі речовини: гормони (естроген, прогестагени, соматотропний гормон, дезоксикортикостерону ацетат), антиметаболіти (меркаптопурин, фторурацил, цитарабін і ін.), інгібітори вуглеводного (йодацетат) і білкового (актиноміцин) обміну, саліцилати, барбітурати, сульфаніламіди, що містять фтор речовини, антімітотіческой кошти (колхіцин і ін.), нікотин.

Тератогенну дію може розвинутися від початку 4-й до кінця 8-го тижня вагітності і призводить до різних порушень нормального розвитку плода, виникнення аномалій внутрішніх органів і систем. Варіант пороку залежить від терміну вагітності (від того, які органи закладаються і інтенсивно формуються в період прийому лікарського засобу).

Імовірність розвитку пороку залежить не тільки від призначуваного вагітній жінці препарату, а й від її віку (ймовірність зростає, якщо вагітна молодше 17 і старше 35 років), від стану її здоров'я, функціонування органів елімінації ліків, дози препарату, тривалості його призначення, генетичної схильності до розвитку того або іншого пороку.

За ступенем небезпеки розвитку тератогенного ефекту лікарські засоби ділять на 3 групи. До 1-ї групи речовин, надзвичайно небезпечних для плоду, що розвивається і тому абсолютно протипоказані вагітним жінкам, відносяться: талідомід (контерган), антифолієві препарати (метотрексат, три метопрен), андрогени, діетилстильбестрол і гормональні протизаплідні засоби.

Прийом останніх рекомендують припиняти не менше ніж за 6 міс. до планованої вагітності. До 2-ї групи дещо менш небезпечних для плода засобів відносять ліки, які призначаються хворим на епілепсію, цукровий діабет, злоякісні новоутворення, і деякі інші.

«Довідник педіатра з клінічної фармакології», В.А. гусель

Хронічно протікають захворювання, безумовно, є чинником, що привертає до виникнення тератогенного ефекту, проте велика і потенційна небезпека тератогенної дії самих лікарських засобів цієї групи, до якої належать: протиепілептичні засоби (дифенін, гексамидин, фенобарбітал, вальпроєва кислота), алкілуючі протипухлинні препарати (ембіхін , допан, сарколізін, хлорбутин), пероральні протидіабетичні засоби (бутамид, букарбан, цикламіду, глібенкламід, хлорпропамид, глібутід), а також етанол, прогестерон. До 3-й ...


Дозування ліків Відповідно до частотою і тяжкістю небажаних реакцій, що виникають при призначенні ліків новонародженим, фармакологічні засоби ділять на 3 групи: показання (1-я), що застосовуються з обережністю (2-я) і протипоказані (3-я) новонародженим. Реакція на лікарську речовину організму дітей різного віку залежить від такої великої кількості факторів, що a priori непередбачувана. У зв'язку з цим дозування ліків ...


Для вирішення питання про можливу дію ліків на вигодовуються грудним молоком дитини важливо знати: величину показника відношення концентрації препарату в молоці до такої в плазмі крові матері; при коефіцієнті більше одиниці небезпека небажаного впливу на дитину сильнодіючих речовин цілком реальна (величини коефіцієнта для деяких препаратів і метод орієнтовного розрахунку показника для ліків з невідомим коефіцієнтом ...


Нижче представлені величини показника молоко / плазма крові для деяких часто вживаних лікарських засобів: Ацетилсаліцилова кислота 0,6 ... 1 Бутадион 0,1 Неодикумарин 0,15 Карбамазепин 0,4 ... 0,7 Фенобарбитал 0,7 Тиопентал-натрій 1 Хлоралгідрат 0,5 сибазон (діазепам) 0,1 Мепротан (мепробамат) 2 ... 4 Спирт етиловий 1 Имизин 0,1 ... 0,5 Літія карбонат 0,3 ... 0,7 Дигоксин 0,85 Метотрексат 0,1 Аминазин 0,3 ... 0,5 хінідин 0,1 ... 0,2 Левоміцетин 0,55 Циклосерин 0,7 Еритроміцин 2,75 ...


Якщо знехтувати показниками жірорастворенія і зв'язування лікарського засобу з білками плазми крові, то можна приблизно розрахувати коефіцієнт для лікарського засобу. Він необхідний для підрахунку тієї частини добової дози призначеного матері лікарського засобу, яку може отримати за добу вигодовується грудьми дитина. Для розрахунку необхідно знати рКа препарату і використовувати відомі величини рН крові і грудного молока ....


Сторінка 30 з 36

Ембріотоксична і тератогенну дію компонентів полімерних матеріалів. Ембріотоксичну і тератогенну активність хімічних речовин об'єднує спільність умов впливу хімічних агентів на організм вагітних. При цьому під ембріотоксичними ефектами на увазі внутрішньоутробну загибель ембріонів, зниження їх кількості, маси і розмірів. Тератогенний ефект включає морфологічні та функціональні дефекти розвитку органів і систем плода.
Механізм ембріотоксичної дії дуже складний і ще недостатньо вивчений. Неясна зв'язок зазначеного ефекту з будовою молекули діючої речовини. Виявлено шкідливу дію на ембріональний розвиток ароматичних і ненасичених вуглеводнів, амідів кислот, поліхлорованих і оксисоединений. В даний час експериментально і клінічно встановлено ембріотоксичну і тератогенну дію багатьох хімічних речовин, здатних мігрувати з полімерних матеріалів в навколишнє середовище, хоча вибірковість такого дії доведена не завжди.

Остання обставина знижує практичну цінність цих даних для гігієни.
І. В. Саноцкий і В. Н. Фоменко (1979) вивчали залежність ембріотоксичної ефекту від тривалості і термінів введення отрути в материнський організм. Автори прийшли до висновку про можливість розвитку адаптації до дії токсичних речовин під час вагітності.
Проникність плаценти залежить від її структури і типу, стану організму матері, терміну вагітності та будови хімічного агента. Здатність чужорідних для організму речовин проникати через плацентарний бар'єр залежить від фізико-хімічних властивостей сполук. Потрапляючи в організм матері тим чи іншим шляхом, хімічна речовина надає на плід не тільки пряме (трансплацентарне проникнення препарату), але і непрямий вплив, яке залежить від змін, що виникають в організмі матері під їх впливом (Л. С. Сальникова, 1969).
Перші експериментальні дослідження по виявленню тератогенного дії хімічних речовин проведені в 1950 р Розвиток тератологіі як науки, встановлення причинного зв'язку між повсюдним поширенням хімічних речовин і ростом числа каліцтв у новонароджених привели до того, що в рамках експериментальної гігієни виник напрямок досліджень, що ставить своєю метою вивчення і регламентацію хімічних речовин, що володіють тератогенних властивостями. В останні роки область тератологіі значно розширилася і охоплює всі структурні та функціональні порушення організму, які виникають в процесі ембріонального розвитку (А А. Дінерман, 1980). Оскільки вроджені вади розвитку належать до числа необоротних процесів, тератогени навіть в невеликих кількостях, які не становлять великої небезпеки для дорослої людини, можуть викликати іноді навіть смертельно небезпечні генетичні наслідки для майбутніх поколінь.
З 83 речовин, що впливають на ембріогенез, для 48 встановлені ГДК в воді з урахуванням цього впливу (Г. Н. Красовський і співавт., 1985). На думку А. П. Диба (1976), більшість хімічних сполук, потрапляючи в організм в певні терміни вагітності, у відповідних дозах можуть вести до загибелі ембріона. Однак лише деякі з них розглядаються як тератогени.
Найважливішим завданням експериментальної гігієни є вивчення закономірностей індукованого тератогенеза для прогнозування зазначеної небезпеки на підставі залежності структура - активність. Оскільки пускові реакції для тератогенного і мутагенного ефекту можуть бути загальними (мутації, хромосомні аберації, порушення мітозу, зміни нуклеїнових кислот), а прояви - однотипними, значний ступінь небезпеки представляють хімічні сполуки, які мають мутагенну і тератогенну ефектом (формальдегід, хлоропрен, оловоорганические з'єднання і т. д.). Встановлено, наприклад, що свинець і кадмій виявляють виражений синергізм впливу на репродуктивну функцію. При визначенні гігієнічних регламентів, ДУ і ГДК показники порушення ембріонального розвитку використовуються нарівні і не поступаються за значенням іншим, традиційно враховуються показниками стану організму.
Незважаючи на те що найбільш трагічне в історії тератологіі подія виявлено при аналізі епідеміологічних даних (W. Lenz, W. McBride, 1960), основним прийомом виявлення нових тератогенів в гігієні є експериментальні дослідження. Основними принципами експериментальної тератологіі по J. Wilson (1977) є такі.

  1. Чутливість до тератогенезу пов'язана з генотипом зародка і характером його взаємодії з зовнішніми факторами.
  2. Чутливість до дії тератогенів варіює залежно від стадій розвитку, на які спрямована дія (див. Концепцію П. Г. Свєтлова про критичні періоди розвитку, т. Е. Про неоднаковою пошкоджуваності зародка на різних стадіях ембріогенезу).
  3. Тератогенні агенти діють на країни, що розвиваються клітини специфічно, викликаючи початкові порушення ембріогенезу.
  4. Кінцевими проявами порушення розвитку є загибель, каліцтва розвитку, гальмування зростання і функціональні зміни.
  5. Прояв несприятливого впливу зовнішніх факторів на країни, що розвиваються тканини залежить від природи впливає агента.
  6. Прояв порушень розвитку від повної відсутності ефекту до 100% загибелі посилюється в ступеня, відповідний збільшення концентрації діючої агента.

В останні роки все рідше вдаються до вивчення тератогенеза на курячих ембріонах з огляду на труднощі екстраполяції отриманих даних на людину. Встановлено, що всі тератогенні для людини речовини надають в тій чи іншій мірі аналогічний ефект у мишей, щурів і кроликів. Однак оцінка негативного результату, отриманого в дослідженнях на цих тварин, утруднена, так як навіть класичний тератоген для людини - толідамід викликає каліцтва не у всіх видів тварин. У доповідях ВООЗ (1968) відзначається, що однією з причин труднощі інтерпретації експериментальних матеріалів є брак інформації про механізми тератогенеза, особливості метаболізму отрут у людини і тварин, відмінності у взаємодії між двома біологічними системами - організмів матері і плоду у людини і тварин. Однак літературні дані показують досить гарний збіг тератогенних ефектів та їхніх доз у людини і тварин. Велику надійність результатів забезпечує використання в експерименті кількох видів лабораторних тварин.
Згідно з опублікованими результатами досліджень, одні речовини надають тератогенну дію в дуже малих, підпорогових по загальнийтоксичними ознакою дозах, інші - навпаки, тільки в токсичних. При цьому різниця в дозах може викликати або ембріотоксичний, або тератогенний ефект.
FDA рекомендує здійснювати хронічну приманку тварин, а не одноразову або короткострокову. Шлях введення речовини в експерименті повинен відповідати реальним умовам контакту з ним населення. Толідамід, наприклад, не дає ефекту у мишей при введенні, але проявляє його при пероральному надходженні. Важливий термін введення речовини під час вагітності. Введення речовини до імплантації каліцтв не викликає: якщо речовина токсична, яйце може загинути, якщо малотоксичних, його вплив на плід може бути компенсовано. Особливо висока чутливість до тератогенні в період органогенезу і в останні дні вагітності. Недостатньо враховувати ефект по ембріональної смертності і морфологічним аномалій у плодів. Необхідно вивчати біохімічні і фізіологічні відхилення, які проявляються в постнатальному періоді, а також поведінкові реакції як істотний критерій тератогенеза.
Сучасні методи оцінки тератогенної активності не є універсальними і надійними, так як в більшості випадків враховуються лише ембріональна смертність і морфологічні зміни у тих, що вижили плодів. Цими показниками не вичерпуються всі наслідки шкідливої \u200b\u200bдії зовнішніх факторів на ембріогенез, оскільки функціональні і біохімічні порушення залишаються поза увагою дослідника (Л. В. Марцонь, В. О. Шефтель, 1979). Ці труднощі пов'язані з тим, що розвивається зародок являє собою швидко мінливу багатокомпонентну систему, по-різному реагує на одні і ті ж дії на різних стадіях ембріогенезу. Це веде до різноманіття механізмів тератогенеза. Експериментальної тератологіі належить вирішальна роль у вивченні загальних закономірностей і особливостей прояву вроджених вад у людини. В основі виникнення вад розвитку, на думку багатьох авторів, лежать патогенетичні механізми, що діють на клітинному, тканинному і органному рівнях. Так, патогенетичні механізми на рівні клітини зводяться до пригнічення проліферативної активності, загибелі, порушення механізмів клітинних мембран і міграційних властивостей клітин, затримки і спотворення шляхів диференціювання.
Патогенетичні механізми вроджених вад розвитку на тканинному рівні стосуються масової, непоправною клітинної загибелі в початках, головним чином, за рахунок великих геморагій і інших судинних порушень. Пороки розвитку вже сформованих зачатків (органний рівень) можуть бути наслідком амниотических перетяжок, зменшення обсягу амніотичної рідини, дисфункції плаценти.
Передбачувані ефекти не завжди вдається виявити, тому що перераховані зміни можуть усуватися або закріплюватися іншими новими впливами, що, в свою чергу, викличе відповідну реакцію. Хоча, як і при оцінці інших віддалених ефектів, остаточну характеристику реальної тератогенної небезпеки хімічних речовин можна отримати тільки в результаті клінічних і епідеміологічних досліджень, експериментальної тератологіі належить вирішальна роль при розробці науково обґрунтованих гігієнічних регламентів міграції шкідливих речовин з полімерних матеріалів (Л. В. Марцонь , В. О. Шефтель, 1976).
Внаслідок недосконалості і певної неадекватності застосовуваних методик інтерпретація експериментальних даних, отриманих при вивченні тератогенних властивостей ПМ і їх компонентів, повинна бути обережною. Необхідно враховувати орієнтовні дані, отримані при вивченні слабких тератогенів. Тому в ряді випадків позитивні результати підтвердити складніше, ніж негативні. У зв'язку з цим великого значення набувають експериментальні дані, які не тільки свідчать про можливість тератогенного дії речовини, що вводиться в великій дозі, але і сприяють встановленню порога дії, а також характеризують залежність доза - ефект і час - ефект. Поки що не можна передбачити можливість тератогенного ефекту за структурою сполуки.
В даний час встановлено ембріотоксичні і тератогенні властивості багатьох мономерів, пластифікаторів, розчинників і інших компонентів пластичних мас, здатних активно виділятися з матеріалів в навколишнє середовище. І. В. Саноцкий і В. Н. Фоменко (1979) відзначають, що при інгаляційному впливі ембріотоксичними і тератогенних властивостями володіють такі мономери, як уретан (1 мг / м3), етиленімін (12 мг / м3), хлоропрен (0,13 мг / м3), формальдегід (0,5 мг / м3). Вінілхлорид знижує плодючість мишей без шкоди для здоров'я потомства (J. Fabricant, 1980). Етиленімін може переривати вагітність. Порогова доза його при внутрішньошлунковому введеніі- 1 мг / кг (А. В. Беспамятнова і співавт., 1970). І. В. Силантьєва (1972) встановила граничну концентрацію етиленіміну по ембріотоксичних ефектів на рівні 0,2 мг / м3 і показала, що концентрація пиперидина, рівна 2 мг / м3, викликає мінімальний ембріотоксичний ефект. F. L. Murray (1978) зазначає, що акрилонітрил в дозі 65 мг / кг виявляє ембріотоксичну і тератогенну дію. A. R. Singh і співавтори (1972), вводячи тваринам внутрішньоочеревинно великі дози акрилових мономерів (етилакрилат, Бутилметакрилати, метилметакрилат), виявили збільшення числа резорбироваться плодів і зменшення маси їх тіла. Інгаляційне вплив етилакрилату в концентрації більше 150 ppm в період органогенезу не зробило тератогенного ефекту (J. S. Murray і співавт., 1981). Введення стиролу в дозі 1,35 г / кг на 17-й день вагітності вдвічі збільшило загибель плодів у щурів (V. Ponomarkov, L. Tomatis, 1979). При інгаляційному впливі поріг ембріотоксичної ефекту був на рівні ГДК (Н. Ю. Рагулі, 1974). Згідно В. П. Ільїну (1980), ембріотоксичний ефект формальдегіду проявляється в дозі 0,8 мг / кг, що вводиться протягом всієї вагітності.

Л. С. Сальникова і співавтори (1972) при впливі формальдегіду на білих щурів протягом всієї вагітності на рівні 0,006 і 0,0006 мг / л виявили ряд змін у вагітних самок. Ембріотоксичний ефект не виявлено. Деякі зміни у потомства авторами не розглядаються як специфічні. 0,5 мг / кг хлоропрену викликає значне збільшення загальної ембріональної смертності. У плодів спостерігається гідроцефалія, крововилив в грудну і черевну порожнини (Л. С. Сальникова, В. Н. Фоменко, 1975).
Високі концентрації акриламіду в воді збільшують відсоток постімплантаціонних загибелі ембріонів (Н. Zenick і співавтори, 1986). Згідно Л. В. Марцонь (1984), капролактам не проявляє ембріотоксичної дії.
Ембріотоксичну дію відрізняються деякі розчинники, використовувані при виготовленні пластмас. Це ціклогексаіон в концентрації 105,2 мг / м3 (І. В. Саноцкий, В. Н. Фоменко, 1979) і диметилформамід на рівні ГДК. Причому останній вражає ембріони щурів і кроликів також при нанесенні на шкіру (Е. F. Stula, W. S. Krause, 1977). Введення щурам изобутилового спирту в дозі 0,05 мг / кг впливає на розвиток вагітності (В. Г. Надеенко і співавт., 1980); 0,018 мг / кг є подпороговой дозою ізопропілового спирту по ембріотоксичних ефектів (В. І. Антонова, З. А. Салміна, 1978). Вдихання самками щурів етилбензолу в концентраціях понад 2,4 г / м3 затримує розвиток скелета у плодів, зменшує масу тіла і збільшує частоту появи додаткових ребер (Е. Tatraietal, 1982). Згідно І. В. Нізяєва (1982), концентрація ацетону в повітрі 30 мг / м3 надає на щурів ембріотоксичну дію.
Л. С. Сальникова і співавтори (1972) виявили збільшення ембріональної смертності у щурів при впливі на вагітних самок діаметілформаміда (ДМФ) в концентрації в 2,5 рази нижче ГДК. У НДР проводилося нормування змісту диметилформаміду в повітрі робочої зони фабрики поліакрілнітрільное волокна. Приводом до вивчення послужили спостереження за працюючими на фабриці жінками. Крім того, було відомо, що формамід і монометілформамід володіли тератогенну дію (В. Шюттек, 1982).
Тварин піддавали впливу ДМФ в концентрації 400 ррпт (що становить 1/10 від добової ЛK50) з 10-го по 20-й дні вагітності по 4 ч щодня. В результаті виявлено достовірне збільшення резорбції плодів і зниження плідності. Тератогенний ефект не виявлено. В. Шюттек (1972) вважає, що це пов'язано з відсутністю в ДМФ групи - CO \u003d NH, відповідальної за тератогенний ефект у формамід, етілуретана і ін. Епідеміологічні спостереження підтвердили наявність ембріотоксичної ефекту у робітниць, що піддавалися його впливу в виробничих умовах.
Встановлено ембріотоксичні і тератогенні властивості деяких металів, використовуваних в синтезі пластмас. Аномалії розвитку спостерігаються тільки при впливі високих доз хрому (III), причому неясно, чи є це результатом дії на плід або материнський організм. На хом'яків виявлено тератогенну і ембріотоксичну дію хрому (VI; IARC monographs, 1980).
Додавання 0,4% цинку в раціон вагітних тварин приводить до зменшення маси плодів і зниження активності цитохромоксидази печінки. Імплантація цинку до спарювання і під час вагітності викликає зменшення місць імплантації у кроликів (I. Zipper і співавт., 1964). При внутрішньошлунковому введенні речовини в дозах 5 мг / кг (6 міс) і 100 мг / кг (1 міс). Р. В. Меркур'єва і співавтори (1979) відзначали ембріотоксичний ефект. В. Г. Надеенко і співавтори (1980) виявили ембріотоксичну дію кобальту і міді, що вводяться щурам з питною водою в концентрації 1 мг / л. Згідно з даними G. L. Kennedy і співавторів (1975), 714 мг / кг свинцю перериває вагітність, затримує розвиток вижили ембріонів щурів. Аномалії розвитку при цьому не виявлено. Введення хомячкам різних солей свинцю в дозі 50 мг / кг на 8-й день вагітності призводить в більшості випадків до виникнення вад у потомства (V. Н. Ferm, S. I. Carpenter, 1967). За даними Н. A. Schroeder, М. Mitchener (1971), аномалії розвитку спостерігаються при вмісті в питній воді навіть 25 мг / л речовини.
Внутрішньочеревне введення 2,5 мг / кг кадмію з 7 по 21-й день вагітності зменшує масу ембріонів, викликає у них появу каліцтв і некротичних змін (G. Krause-Fabricius ,. 1976, 1977). Підшкірне введення алюмінію уповільнює приріст маси тіла матерів-кролиць і їх потомства. У останніх порушуються поведінкові реакції (R. A. Yokel, 1985).
Деякі компоненти гум здатні надавати шкідливу дію на ембріональний розвиток. Каптакс (меркаптобензотіазол) при введенні на 8-й або 10-й день вагітності зменшує число живих плодів (Д. І. Вайтекунене, К. Г. Санатин, 1969). Ембріотоксичну і тератогенну дію має алкофен МБ (встановлено на щурах і гвінейських свинках); 1 мг / кг неозон Д не впливає на розвиток вагітності. Згідно Л. В. Марцонь і Р. А. Рязановій (1977), його введення призводить до зниження здатності до запліднення, руйнування плода і стерильності. У новонароджених щурят спостерігаються викривлення хвоста і затримка росту. Зміна термінів вагітності може викликати цімат.
Неодноразово підтверджена здатність Фталатний пластифікаторів викликати у ссавців тератогенний і ембріотоксичний ефект. При нанесенні на шкіру 1,25 г / кг диметилфталат С. Є. Глейберман і співавтори (1975) спостерігали резорбцію ембріонів і загибель новонароджених щурів. A. R. Singh і співавтори (1972) виявили шкідливий вплив діетилфталат і ди (2-метоксіетил) -фталата на розвиток вагітності у тварин. Вираженим тератогенним дією на курячих ембріонах володіє ді (2-бутоксіетіл) фталат (S. Haberman і співавт., 1968). Дибутилфталат і діоктилфталат у великих дозах порушують розвиток ембріонів, викликають появу каліцтв. Т. М. Зінченко (1980) відзначала ці ефекти при введенні ДБФ і ДОФ в дозах 20 і 200 мг / кг.
Ембріотоксична і тератогенну дію оловоорганічних стабілізаторів ПВХ - діізооктілтіогліколята дібутілолова описано В. О. Шефтелем і Л. В. Марцонь (1976), а дібензілоло-BO-S1S "-біс (ізооктілмеркаптоацетата; Н. Mazur, 1971).
Слабке ембріотоксичну дію притаманне нафталіну (порогова доза - 0,75 мг / кг; М. R. Plasterer і співавт., 1985). Зниження фертильності і тератогенний ефект викликає етиленгліколь (G. С. Lamb і співавт., 1985). Ембріотоксичний ефект іонола (50 і 500 мг / кг) виявлено на білих щурах, а тератогенну дію - на мишах (A. Gori, 1983).
При нанесенні на шкіру гвінейських свинок тератогенних властивостями володіють також такі компоненти ПМ, як про-фенілендіамін (DA Karnofsky, С. R. Lacon, 1962), триетилентетрамін (VA Wayton, 1978), гідразин (R. Stoll і співавт., 1967) . Ембріональний розвиток тварин порушують тріхлорбутадіен (М. С. Гіжларян і співавт., 1980), піперидин та поліетиленполіамін (В. І. Антонова та співавт., 1977). Однак В. О. Шефтель і співавтори (1976) такої дії ПЕПА не виявляється. Діметілацтамід Ембріотоксична активність проявляє при введенні білим щурам в дозі 20 мг / кг, а доза 0,02 мг / кг є порогової (М. В. Богданов і співавт., 1980).
При вивченні ряду поверхнево-активних сполук на мишах, щурах і кроликах встановлено виражений ембріотоксичний ефект, а в деяких випадках - тератогенний (С. A. Palmer, 1975).

1

У даній роботі наведені матеріали з вивчення ембріотоксичної дії антибактеріального препарату «Доксициклін-комплекс», до складу якого входять: доксицикліну гіклат - 100 мг / мл і бромгексина гідрохлорид - 5 мг / мл, а в якості допоміжних речовин лактулоза - 100 мг / мл і солюфор - до 1 мл. Дослідження проводили на 2 групах нелінійних Віргінія щурів (n \u003d 15 в кожній групі) з вихідної масою 230-250 г. Перша група тварин (контроль) отримувала розчинник, що містить солюфор і допоміжні речовини бромгексин і лактулозу з розрахунку 100 мг / кг маси тіла, друга група (досвід) отримувала препарат «Доксициклін-комплекс» в дозуванні 100 мг / кг маси тіла тварини (10 мг / кг за діючою речовиною - доксицикліну гіклат). Розрахунок показників ембріотоксичної ефекту проводили відповідно до методичних рекомендацій Фармакологічного Державного комітету ( «Керівництво з експериментального (доклінічного) вивчення нових фармакологічних речовин», Москва, 2005). На підставі результатів розтину тварин були визначені наступні показники: кількість жовтих тіл, кількість місць імплантації, кількість живих і мертвих плодів, реєстрували дані про передімплантаційної і постімплантаціонних загибелі плодів, вимірювали краніокаудальном розмір плодів, проводили зовнішній огляд плодів і визначали кількість плодів з аномаліями розвитку, вивчали стан кісткової системи та стан внутрішніх органів плодів, зокрема, реєстрували кількість обстежених плодів з аномаліями розвитку. На підставі отриманих даних встановлено, що досліджуваний препарат «Доксициклін-комплекс» володіє ембріотоксичними властивостями і надає негативний ефект на потомство під час початкового періоду вагітності.

бромгексин

ембріотоксичність

антибіотичні засоби

доксицикліну гіклат

1. Григор'єв П. Я., Яковенко Е. П. Лактулоза в терапії захворювань органів травлення // Російський гастроентерологічний журнал. - 2000. - № 2.

2. Домницький І.Ю. Випадок аспергиллеза у голуба // Ветеринарна практика. - 2007. -№ 2 (37). - С. 71-72.

3. Енгашев С.В., Сазикіна К.І., Волков А.А., старовірів С.А., Козлов С.В. Терапевтична ефективність препарату «Доксициклін комплекс» при хворобах органів травлення у молодняку \u200b\u200bсвиней // Ветеринарна патологія. - 2013. - № 4 (46). - С. 24-31.

4. Нікулін І.А., Шумилин Ю.А. Застосування пуриветина для лікування гепатозу новонароджених телят // Ветеринарний лікар. - 2007. - № 1. - С. 37-39.

5. Ратних О.А., Нікулін І.А., Бєляєв В.І. Ембріотоксична і тератогенну дію нового гумінових препаратів енергії-аква // Вісник Воронезького державного аграрного університету. - 2012. - № 1. - С. 94-95.

6. Сазикіна К.І. Застосування комплексного антибиотического препарату «Доксициклін-комплекс» при лікуванні респіраторних захворювань змішаної бактеріальної етіології // Міжнародний науково-дослідний журнал. - 2014. -№ 1-4 (20). - С. 78-80.

7. Сазикіна К.І., Енгашев С.В., Волков А.А., старовірів С.А., Козлов С.В. Конструювання комплексного антибактеріального препарату на основі доксицикліну, лактулози і бромгексина // Ветеринарна патологія. - 2013. - № 4 (46). - С. 83-88.

8. Houtmeyers E., Gosselink R., Gayan-Ramirez G., Decramer M. Effects of drugs on mucus clearance // Eur Respir J. - 1999. - V. 14. - P. 452-467.

9. Matsuda Y., Hobo S., Naito H. Transferability of Cephalothin to the Alveolar Cavity in Thoroughbreds // J. Vet. Med. Sci. - 1999. - 61 (3). - P. 209-212.

10. Tenover F.C. Глобальна проблема антимікробної резистентності // Російський медичний журнал. - 1996. - Т.3, № 4. - С. 217-219.

Вступ

Першорядне увагу наукового співтовариства приділяється пошуку нових протимікробних засобів або їх комбінацій, що володіють комплексним профілактичним і терапевтичним потенціалом, що дозволяє знизити ризик виникнення побічних ефектів і здійснити повноцінну терапію. Особливе значення при цьому надається зниженню токсичності препаратів і підвищення їх біодоступності.

Відомо, що практично всі антибактеріальні препарати мають ембріотоксичну дію, відповідно, експериментальне вивчення віддалених наслідків впливу на організм хімічних речовин є суттєвим розділом токсиколого-гігієнічної оцінки лікарських препаратів. У комплексі біологічних ефектів, що відносяться до віддалених наслідків впливу хімічних чинників, важливе значення має вивчення впливу хімічних сполук в пренатальний період розвитку організму. В даний час накопичені численні дані про можливий вплив хімічних речовин на процеси ембріогенезу.

Виявлення реальної і потенційної небезпеки шкідливого впливу хімічних речовин на плід в умовах експерименту на лабораторних тваринах вимагає уніфікованих методичних підходів для вибору тест-об'єктів, досліджуваних доз, тривалості досвіду і кількісної оцінки результатів. Загальноприйняте поняття - ембріотоксичність має на увазі потенційну можливість певної речовини надавати негативний ефект на потомство під час початкового періоду вагітності, тобто в період між зачаттям і утворенням ембріона.

З огляду на широке, а не рідко і безконтрольне застосування антибактеріальних препаратів широкого спектра дії в тваринництві та птахівництві, необхідно особливу увагу приділяти вивченню фармако-токсикологічних властивостей розроблюваних хіміотерапевтичних препаратів, в тому числі визначення ембріотоксичних властивостей.

Мета дослідження. Провести експериментальне вивчення ембріотоксичної дії нової лікарської форми розробленого препарату «Доксициклін-комплекс» на лабораторних тваринах.

Матеріали і методи досліджень

Досліджуваний об'єкт - комбінований антибактеріальний препарат, що є поєднанням наступних компонентів: доксицикліну гіклат - 100 мг / мл, бромгексину гідрохлорид - 5 мг / мл, а в якості допоміжних речовин лактулоза - 100 мг / мл і солюфор (полівінілпіролідон).

Дослідження проводилися відповідно до «Міжнародних рекомендацій щодо проведення медико-біологічних досліджень з використанням тварин» (1985), «Методичними вказівками по гігієнічній оцінці нових пестицидів» (Київ, 1988), методичними рекомендаціями Фармакологічного Державного комітету ( «Керівництво з експериментального (доклінічного) вивчення нових фармакологічних речовин », Москва, 2005) та наказу МОЗ РФ №267 від 19.06.2003« Про затвердження правил лабораторної практики ». Експерименти проводили на безпородних білих статевозрілих Віргінія (незапліднених) самках щурів масою 230-260 г.

Тварин утримували у віварії згідно з санітарними правилами і на стандартному раціоні відповідно до наказу МОЗ СРСР № 1045-73 від 06.04.73 р .; правилами лабораторної практики та наказом МОЗ СРСР № 1179 від 10.10.83 р Тварини перебували у віварії при стандартному освітленні (12 год світло / 12 год темрява) при температурі повітря 20 ° С і відносній вологості 70%. Роботу з тваринами проводили відповідно до наказу МОЗ СРСР № 755 від 12.08.77 р і правилами, прийнятими Європейською Конвенцією із захисту хребетних тварин, що використовуються для експериментальних та інших наукових цілей.

Ембріотоксичні властивості доксицикліну вивчали в дозі 10 мг / кг (терапевтична доза).

Інтактні статевозрілі самці масою 280-350 г., случённие з самками для індукції вагітності, після підтвердження настання вагітності з експерименту були виключені. Перед постановкою експерименту у кожної самки бралися вагінальні змиви. Тварина вважалося вагітним, якщо в змивах при мікроскопічних дослідженнях виявлялися сперматозоїди (цей день вважають першим днем \u200b\u200bвагітності). Вивчення безпеки «Доксициклін-комплекс» в антенатальному періоді проводили на нелінійних Віргінія щурах 2-х груп (n \u003d 15 в кожній групі) з вихідної масою 230-260 г. Тваринам вводили наступні досліджувані речовини: I група (контроль) - солюфор (розчинник ), що містить допоміжні речовини бромгексин і лактулозу - в адекватних обсягах (виходячи з обсягів препарату, що вводиться дослідній групі тварин або 100 мг / кг маси тіла);

II група (досвід) - препарат «Доксициклін-комплекс» в дозуванні 10 мг / кг маси тіла тварини за діючою речовиною (Доксицикліну гіклат).

Препарати вводили тваринам за допомогою шлункового зонда один раз на добу в один і той же час з 1 по 19 дні вагітності. На 20 день вагітності під ефірним наркозом виробляли евтаназію щурів і їх розкриття. На підставі результатів розтину тварин були визначені наступні показники: кількість жовтих тіл, кількість місць імплантації, кількість живих і мертвих плодів, реєстрували дані про передімплантаційної і постімплантаціонних загибелі плодів, вимірювали краніокаудальном розмір плодів, проводили зовнішній огляд плодів і визначали кількість плодів з аномаліями розвитку, вивчали стан кісткової системи та стан внутрішніх органів плодів, зокрема, реєстрували кількість обстежених плодів з аномаліями розвитку.

Після зовнішнього огляду і морфометрії усякого посліду фіксували в 96 ° етанолі і використовували для вивчення стану скелета по методиці Доусона. Фарбування скелета алізарином (методика Доусона, модифікована в відділі ембріології НІІЕМ АМН СРСР). Фарбування окостенілих ділянок скелета плодів виробляли зануренням плодів в слабкий розчин алізарину червоного. Потім плоди вивчали, враховували аномалії скелета, кількість точок окостеніння в різних кісткових утвореннях. Дані, отримані при розтині кожної тварини, протоколювати.

Результати дослідження та їх обговорення.Оцінка стану генеративної функції щурів під впливом препарату «Доксициклін-комплекс» не виявила достовірних змін передімплантаційної загибелі ембріонів, яка склала 6% у дослідній і 5% в контрольній групі, що вказує на однорідність груп тварин. Разом з цим відзначаються достовірні зміни при дослідженні постімплантаціонних загибелі плодів, яка в дослідній групі склала 15,7%, що значно вище в порівнянні з 7,14% в контрольній групі тварин (табл. 1). Дані зміни свідчать про високу ембріотоксичності препарату.

Таблиця 1. Оцінка стану генеративної функції щурів під впливом препарату «Доксициклін-комплекс»

досвідчена група

контрольна група

Число живих плодів

Число мертвих плодів

число імплантів

Число живих плодів

Число мертвих плодів

число імплантів

Середнє на одну тварину

всього

Зовнішній огляд плодів під час розтину самок дослідної групи, що одержувала «Доксициклін-комплекс» в терапевтичній дозі, виявив патології плодів. Спостерігали виникнення різноманітних каліцтв у 47,4% плодів. Серед аномалій розвитку найчастіше спостерігалися розщеплення верхнього неба, гіпоплазія нижньої щелепи, гіпоплазія і синдактилія кінцівок. У контрольній групі даних патології плодів не виявлено. Крім того, у 47,4% плодів, яким орально вводили «Доксициклін-комплекс», були виявлені підшкірні крововиливи, геморагії в оболонці мозку, скупчення крові в серозних порожнинах (табл. 2).

Таблиця 2.Дослідження ембріотоксичної дії препарату «Доксициклін-комплекс» на білих щурах при оральному введенні

показники

контроль

Кількість вагітних самок

Кількість жовтих тіл

Кількість місць імплантації

Кількість живих плодів

Кількість мертвих плодів

Передімплантаційна загибель,%

Постімплантаціонних загибель,%

Маса плода, г

Краніокаудальном розмір, мм

Зовнішній огляд плодів: кількість обстежених плодів з них з аномаліями розвитку:

всього оглянуто 182 плід із зовнішніми аномаліями плодів не виявлено

Стан кісткової системи: кількість обстежених плодів з них з аномаліями розвитку:
абс
%

Стан внутрішніх органів: кількість обстежених плодів з них з аномаліями розвитку:
абс
%

висновок

Комбінований антибактеріальний препарат на основі доксицикліну, лактулози і бромгексина володіє ембріотоксичними властивостями, що підтверджує постімплантаціонних загибель плодів (15,7%) і виникнення вад у 47,4% плодів дослідної групи. За результатами досліджень слід виключити «Доксициклін-комплекс» з числа антибіотиків, що призначаються тваринам під час вагітності і в'язки.

рецензенти:

Калюжний І.І., д.вет.н., професор кафедри «Терапія, акушерство та фармакологія» ФГБОУ ВПО «Саратовський ГАУ ім. Н.І. Вавилова », м Саратов.

Домницький І.Ю., д.вет.н., професор кафедри "Морфологія, патологія тварин і біологія" ФГБОУ ВПО «Саратовський ГАУ ім. Н.І. Вавилова », м Саратов.

бібліографічна посилання

Сазикіна К.І., Волков А.А., старовірів С.А., Ларіонов С.В., Козлов С.В. ВИВЧЕННЯ ембріотоксичної дії антибактеріальних препаратів «доксициклін - КОМПЛЕКС» // Сучасні проблеми науки та освіти. - 2014. - № 3 .;
URL: http://science-education.ru/ru/article/view?id\u003d13302 (дата звернення: 01.02.2020). Пропонуємо вашій увазі журнали, що видаються у видавництві «Академія природознавства»

Час на читання: 6 хв

Кожна жінка в положенні повинна усвідомлювати, що будь-який прийняте нею ліки матиме вплив на плід, так як багато хімічних речовин можуть проникати через плаценту до дитині, що розвивається. Їх ембріотоксичність і фетотоксичності дію призводить часто до ембріональної смерті, затримки розвитку скелета, скорочення набору маси тіла або збільшення перинатальних патологій.

Актуальність проблеми

За даними дослідження приблизно 1% в розвитку аномалій плода пов'язаний з безконтрольним прийомом медикаментів з боку матері. Тому лікарі і вчені всього світу ставлять першочерговим завданням вивчення медикаментів і їх вплив на організм дитини в утробі матері і на сам організм вагітної жінки. Враховуватися повинні різні терміни вагітності.

У багатьох наукових центрах проводяться дослідження ембріотоксичної і тератогенної дій лікарських засобів на ембріон і плід. Також відбувається їх фетотоксіческое вплив на його розвиток.

Таким чином, ембріотоксичну дію в фармакології - це здатність лікарського засобу під час надходження його в організм матері, надавати згубну дію на плід, що призводить до його смерті або аномалії розвитку.

Що таке емболітіческое дію

Ембріотоксичну дію - це поразка неімплантірованной бластоцисти, що часто призводить до її загибелі. Такий ефект викликають такі медикаменти, як барбітурати, саліцилати, атіметаболіти, сульфаніламіди, нікотин і інші схожі речовини.

Ембріотоксичність ж означає вплив лікарських речовин, що надходять з материнського організму на ембріон і плід, які призводять до його загибелі або аномалій розвитку.

Тератогенну дію - це вплив на плід медикаментів або біологічних речовин, що викликає порушення в розвитку плода, і в подальшому дитина страждає від вроджених вад.

Як впливають лікарські препарати на організм дитини в утробі матері

Залежно від механізму впливу на плід медикаментозних засобів можна виділити три напрямки:

  • Перше - ті, що проникають через плаценту і не здатні надати прямого впливу на організм, що розвивається плоду.
  • Друге - за допомогою трансплацентарного переходу, а значить надають прямий вплив на плід.
  • Третє - ті, що, проникаючи через плаценту, мають властивість накопичуватися в організмі майбутньої дитини.

Варто відзначити, при цьому токсичність ліки не впливає на способи проникнення його в організм плоду.

Тератогенна ембріотоксичну дію на плід можуть надавати препарати не тільки ті, що жінка приймає під час вагітності, але і кошти, які вживалися до зачаття. Як приклад можна взяти ретиноїди, які відносяться до тератогенні з тривалим латентним періодом. Накопичуючись в організмі жінки, вони можуть в подальшому вплинути на розвиток плода.

І навіть прийом лікарських препаратів батьком дитини може вплинути на вроджені патології крихти. Найчастіше це такі лікарські препарати:

  • речовини, призначені для наркозу;
  • протиепілептичні препарати;
  • "Діазепам";
  • "Спіронолактон";
  • "Циметидин".

Класифікація ліків за категорією ризику при вагітності

Американським управлінням з контролю за ліками і харчовими продуктами - FDA, розроблена спеціальна класифікація ліків, найбільш і найменш небезпечних для плода при його виношуванні:

  • А - до них відносяться медикаменти, які не здатні вплинути на організм матері і дитини. Проведені дослідження цей ризик виключили. В - лікарські засоби, які можна приймати в обмеженій кількості, при цьому в подальшому не спостерігалося аномалій з боку розвитку плода. Досліди на тваринах виключили будь-який вплив цих медикаментів на зростаючий організм всередині матері.
  • С - ці медикаментозні засоби при проведенні дослідів на тваринах надали на ембріон тератогенное або ембріотоксичну дію. Вони шкодять організму дитини, але мають оборотне наслідок. Найчастіше розвиток аномалій у плода не спостерігалося.
  • D - ліки з цієї групи призводять до незворотних наслідків і вроджених аномалій у дитини. При призначенні таких препаратів лікар повинен співвідносити їх користь і наступні ризики для дитини.
  • Х - дана категорія медикаментів здатна викликати стійкі аномалії розвитку плода та вроджені каліцтва, так як присутня доведене їх тератогенну або ембріотоксичну дію і на тварин, і на людину. Їх прийом під час вагітності категорично протипоказаний.

До чого призводить вживання різних груп препаратів під час вагітності

Ось яке ембріотоксичну дію у плода можуть викликати різні медикаменти:

  • Аміноптерин - плід може загинути в утробі матері. Якщо цього не відбулося, то відбуваються множинні аномалії його розвитку, переважно вони зачіпають лицьовий відділ черепа.
  • Андрогени - погано ростуть кінцівки. Руйнуються трахея, стравохід і серцево-судинна система.
  • Діетилстильбестрол - зміни в статевому плані у дитини, у дівчаток це аденокарцинома піхви і зміни в шийці матки, у хлопчиків - патологічні стани статевого члена і яєчок.
  • Дісульфірам - ліки призводить до викиднів, клишоногості і розщепленню кінцівок у дитини.
  • Естрогени - викликають вроджені серцеві вади, фемінізацію у хлопчиків, судинні порушення.
  • Хінін - якщо не сталася смерть плоду, то в подальшому можливий розвиток глаукоми, психічної загальмованості, отогоксічіості, аномалії в розвитку сечостатевої системи.
  • Триметадион-розумова відсталість, аномалії в розвитку серця і судин, трахеї і стравоходу.
  • Ралоксифен - порушення в системі репродукції.

    • Це всього лише приклади ембріотоксичної дії, насправді список можна продовжувати ще довго, так як лікарських препаратів дуже багато.

    Лікарські засоби, що володіють тератогенним дією

    До них відносяться:

  • "Стрептоміцин" - ліки призводить до глухоти.
  • "Літій" - призводить до серцевих недуг, розвитку зоба, гіпотонії, ціаноз.
  • "Имипрамин" - неонатальний дистрес-синдром, дефекти ніг, проблеми з диханням, тахікардія, проблеми з сечовипусканням.
  • "Аспірин" - гіпертензія легеневої артерії стійкого характеру, різні кровотечі. У тому числі і внутрішньочерепні.
  • "Варфарин" - судоми і кровотечі, які нерідко призводять до смерті плоду, ембріопатія, атрофія зорових нервів, затримка розвитку.
  • "Етосуксимід" - змінюється зовнішність дитини, у нього буває низько посаджений лоб. Зовнішність набуває монголоїдні риси, дермоїдна фістула, затримка розумового і фізичного розвитку, наявність зайвого соска.
  • "Резерпін" - ототоксичность.
  • "Бусульфан" - розвиток відбувається із затримкою, як в утробі матері. Так і в подальшому спостерігається помутніння рогівки.

    • Вплив алкоголю на розвиток плода

    Крім того, що існує поняття про тератогенну і ембріотоксичну дію лікарських речовин на ембріон і плід, можна відзначити негативний вплив алкоголю, тютюну та наркотичних препаратів.

    Жінка, що вживає алкоголь під час вагітності, навіть у малих дозах, ризикує не тільки своїм здоров'ям, але і здоров'ям своєї дитини.

    До найчастішим ускладнень відносяться:

  • У 2 рази частіше трапляються викидні.
  • Повільний родовий процес, який в майбутньому приносить різні ускладнення.
  • Інші ускладнення під час пологів.

    • В подальшому у дитини можуть спостерігатися такі негативні прояви:

    • 1/3 дітей має фетальний алкогольний синдром;
    • в 1/3 випадках спостерігаються токсичні пренатальні зміни;
    • і лише третина народжених дітей будуть розвиватися без особливих видимих \u200b\u200bускладнень.

    Фетальний алкогольний синдром

    Його характеризують три основні якості:

    • затримка у фізичному розвитку;
    • розумова відсталість;
    • специфічна зовнішність, що характеризується вузьким чолом, вузькою очної щілиною, коротким носом, мікроцефалією.

    Запобігти цим наслідки можна, якщо не вживати спиртні напої в період виношування дитини.

    Наслідки алкогольного синдрому у дитини в міру його зростання можуть притупитися, але повністю не зникнуть. Така дитина буває гіперактивним, у нього порушено увагу, що позначається на його соціальної адаптації.

    Також характерними рисами такої дитини можуть стати агресивність, упертість, поганий нічний сон.

    Ембріотіческое дію тютюну (нікотину)

    Тютюн негативно позначається на розвитку плоду, і не тільки коли жінка курить сама. Якщо вона є пасивним курцем, тобто знаходиться в кімнаті поруч з людьми, що палять і вдихає запах нікотину, вона вже завдає шкоди своєму ще не народженій дитині.

    До ускладнень такої поведінки можна віднести:

  • Кровотечі з піхви.
  • Погане плацентарний кровообіг.
  • Також зростає ризик уповільненої родового процесу.
  • Ризик спонтанних абортів і передчасних пологів.
  • Ризик відшарування плаценти.

    • На плід тютюнопаління може подіяти наступним чином:

  • Повільний розвиток плода, при народженні такі діти мають низькі показники росту і ваги.
  • Є ризик розвитку вроджених аномалій.
  • Удвічі збільшується ймовірність раптової смерті новонародженого.
  • Наступні ризики розвитку, це може проявлятися в затримці розумового та фізичного розвитку, схильності до респіраторних захворювань, непередбачуваності в поведінці дитини.

    • висновок

    Ембріотоксичну дію багатьох лікарських і нелекарственних речовин може призводити до тяжких незворотних наслідків. Необхідно знати, перш ніж приймати ліки, що вони негативним чином вплинуть на ембріон або плід. Тому з боку лікарів молодим жінкам рекомендується відповідально підходити до народження дитини, ще до зачаття готуватися до родового процесу, читати відповідну літературу, регулярно проходити обстеження, вести здоровий спосіб життя.

    Тільки при таких умовах є шанс народити здорового малюка, без всяких відхилень. Кожен раз намагаючись прийняти будь-якої препарат, пам'ятайте про ембріотоксичну дію лікарських речовин, це може відбитися на вашому ненароджену дитину. Тому кожен свій крок обговорюйте з лікарем.

    Дослівний переклад терміна «тератогенез» означає «народження монстра» від грецького слова teras, що означає «монстр».

    тератогенним називається дію хімічних речовин на організм матері, батька або плода, що супроводжується істотним збільшенням імовірності появи структурно-функціональних порушень у потомства. Речовини, що володіють тератогенної активністю, називаються тератогенами.

    Велика кількість речовин, введених в організм батька або матері в різні періоди в досить великих дозах, може викликати тератогенез. Тому тератогенами у вузькому сенсі цього слова слід називати лише токсиканти, що викликають ефект в концентраціях, що не роблять помітного ефекту на організм батьків.

    Існує чотири типи патології розвитку плода: загибель, каліцтва, уповільнення зростання, функціональні порушення.

    Дія токсикантів, що супроводжується загибеллю ембріона, частіше позначається як ембріотоксичну (ембріотропної).

    В ході вивчення тератогенеза виявлено ряд закономірностей, основними з яких є:

    1. Особливості токсікокінетікі. Тератогенну дію на плід володіють тільки ті речовини, які добре проникають через плацентарний бар'єр. Деякі речовини, наприклад, нікотин, підсилюють проникність цього бар'єру навіть для тих речовин, які в звичайних умовах через нього не проходять.

    Багато тератогени піддаються в організмі матері або плода біоактивації в результаті біотрансформації.

    2. Генетична схильність.

    3. Критичні періоди чутливості. Це пов'язано з тим, що процес формування різних органів, систем органів, тканин йде в різні періоди розвитку плода. Тип порушення, викликаний речовиною, визначається стадією розвитку плода і конкретним часом впливу. Для розвитку різних органів «критичні періоди» відзначаються в різні періоди після зачаття. Критичні періоди з дуже високою чутливістю ембріона людини до зовнішніх впливів - 3 тижні розвитку (попередні імплантації) і 4-7 тижні (формування плаценти).

    4. Дозовая залежність дії. Більшість тератогенів має низький поріг дозового навантаження., Нижче якого речовина не проявляє токсичних властивостей. По всій видимості, поява дефектів розвитку передбачає пошкодження якогось критичного кількості клітин, вище того, яке ембріон в змозі швидко компенсувати. Якщо кількість пошкоджених клітин буде нижче цього рівня, дія токсикантів пройде без наслідків, якщо значно вище - відбудеться загибель плода.

    Механізми дії тератогенів.

    Тератогенний ефект розвивається при дії токсикантів в певній дозі на чутливий орган в певний період його формування. Виявлено безліч механізмів, за допомогою яких речовини несприятливо впливають. Серед можна виділити:


    -генерація мутацій (мутагенз); встановлено, що близько 20% - 30% порушень розвитку плода обумовлено мутаціями статевих клітин батьків, причому мутацій успадкованих; мутації соматичних клітин плоду на ранніх стадіях його формування також надзвичайно небезпечні, тому що змінюють достатню кількість клітин, які діляться .;

    - ушкодження хромосом - явище розриву хромосом або їх злиття; ці порушення за сучасними оцінками є причиною близько 3% порушення розвитку плоду;

    - пошкодження механізмів репарації (Наприклад, внаслідок угнетегенія активності певних ферментів);

    -порушення біосинтезу життєво важливих молекул;

    - порушення енергетичного обміну клітин;

    - пошкодження клітинних мембран;

    Тератогенами також є речовини, що утрудняють надходження в організм матері необхідних для пластичного обміну молекул-попередників і субстратів. Порушення дієти - дефіцит в раціоні вітамінів, мінералів, викликає уповільнення росту плода, його загибель, призводить до тератогенезу. При цьому зміни плода проявляються раніше, ніж порушення здоров'я матері. Найбільш відомим прикладом є ендемічний кретинізм, що характеризується уповільненням фізичного і розумового рівня розвитку в регіонах з низьким вмістом йоду у воді та грунті. Дефіцитні стани можуть розвиватися при надходженні в організм речовин-аналогів або антагоністів вітамінів, амінокислот, нуклеїнових кислот і т.д. Деякі речовини блокують надходження необхідних елементів в організм матері і плоду. Наприклад, хронічна інтоксикація цинком супроводжується істотним зниженням надходження в організм міді, що є, як відомо, есенціальним елементом.

    Тератогенний ефект дають:

    Метилртуть (атрофія головного мозку, затримка психічного дії);

    Свинець (ураження ЦНС);

    Поліхлоровані біфеніли (низька маса тіла новонароджених, зміна кольору шкірних покривів);

    Етиловий спирт (затримка фізичного і психічного розвитку);

    Компоненти тютюнового диму (зниження маси тіла новонароджених);

    Миш'як (зниження маси тіла новонароджених, дефекти розвитку).

    В даний час тератогенні властивості виявлені у кількох сотень хімічних речовин.